Comment peut-on se débarrasser de l’énantiomère indésirable d’un mélange dans un médicament pour en prévenir les effets secondaires?

C’est un défi majeur pour la pharmacie. En effet, les molécules chirales représentent 56% des médicaments commercialisés, et bien que les énantiomères aient la même structure chimique, ils présentent des propriétés physiologiques différentes, ce qui rend leur séparation cruciale

Pour préparer des molécules énantiopures, les synthèses asymétriques conventionnelles, même bénéficiant de la grande sélectivité des enzymes, souffrent de plusieurs étapes de purifications.

La synthèse asymétrique directe en une étape de molécules chirales permettrait de résoudre ces problèmes, mais reste sans précédents.

PoMAC vise la production 100% énantiosélective, en une seule étape et sans déchets organiques et organométalliques, par réaction de transfert hydrogénant asymétrique de cétones et d’imines fonctionnelles d’intérêt industriel.

Pour y parvenir, PoMAC conçoit des solides microporeux fonctionnalisés rationnellement avec des séquences de peptides agissant à la fois comme poche stéréosélective enzymatique et comme ligand de catalyseurs organométalliques. La poche stéréosélective confinée à l’intérieur des micropores doit générer des contraintes chirales visant à améliorer l’énantiosélectivité du catalyseur chiral hétérogénéisé pour des réactions d’hydrogénation par transfert. La synergie entre la reconnaissance moléculaire stéréosélective et la catalyse doit conduire à un rendement de 100% pour des molécules cibles 100% énantiopures.

L’approche bifonctionnelle de PoMAC est sans précédent en catalyse hétérogène.

PoMAC atteindra son objectif grâce à une méthodologie multidisciplinaire déviant de l’état de l’art sur le greffage de peptides dans les solides poreux, la fonctionnalisation organométallique, la chimie computationnelle et la catalyse asymétrique hétérogène.

Les solides poreux définis moléculairement avec une porosité permanente et ajustable représentent les plateformes les plus appropriées pour l’hétérogénéisation de peptides et d’organométalliques ciblée dans PoMAC. Des structures hybrides type MOF et des polymères microporeux (CMP) seront utilisés comme matrice pour l’hétérogénéisation des sites actifs. Ces matrices hôtes présentent diverses propriétés chimiques et structurelles. Le succès du projet PoMAC repose sur cette approche multimatériaux originale.

Une étude transverse est consacrée à la compréhension des interactions hôte-invité au travers d’une étude de chimie computationnelle incluant la DFT et la Dynamique Moléculaire dans des solides hybrides multifonctionnels. PoMAC vise à générer des connaissances fondamentales, une rationalisation et des principes de conception basés sur les relations structure-propriété de la triade {hôte-peptide-catalyseur} en mettant l’accent sur ses capacités de reconnaissance moléculaire grâce à une étude approfondie de chimie computationnelle. Jusqu’à présent, les structures au niveau atomique des solides PoMAC ne sont pas accessibles expérimentalement en utilisant des techniques de routine à cause du désordre spatial des espèces actives (peptides, catalyseur) immobilisées dans les solides. La complexité de ces systèmes composites impose donc une approche computationnelle séquentielle robuste, renforcée par des expériences de RMN. L’étude computationnelle dans PoMAc vise à rationaliser la construction de MOF et CMP fonctionnalisés et à l’évaluation de la reconnaissance moléculaire dans les solides PoMAC.

Les connaissances acquises sur la conception de catalyseurs multifonctionnels, la reconnaissance moléculaire hétérogène et l’optimisation de synthèses asymétriques de molécules à haute valeur ajoutée auront un fort impact sur la communauté scientifique des matériaux et de la catalyse. Elles fourniront des opportunités pour le développement futur de la pharmacie et de la cosmétique industrielle, assurant un impact socio-économique significatif du projet PoMAc.

PORTEUR & PARTENAIRES

Porteur :

L’Institut de Recherche sur la Catalyse et l’Environnement (IRCELYON)

Partenaire :

Le Laboratoire de Chimie des Processus Biologiques (LCPB)